Tunnel di capsule di somministrazione robotica di farmaci somministrati per via orale attraverso il muco per fornire insulina

Uno dei motivi per cui è così difficile somministrare per via orale grandi farmaci proteici è che questi farmaci non possono passare attraverso la barriera del muco che riveste il tratto digestivo. Ciò significa che l’insulina e la maggior parte degli altri farmaci biologici che contengono proteine ​​o acidi nucleici devono essere iniettati o somministrati in ospedale. I ricercatori del MIT e del Brigham and Women’s Hospital hanno ora sviluppato una capsula robotica per farmaci, RoboCap, che un giorno potrebbe essere in grado di sostituire quelle iniezioni. Il dispositivo di somministrazione del farmaco ingeribile per via orale ha un cappuccio robotico che ruota e si incanala attraverso la barriera del muco quando raggiunge l’intestino tenue, consentendo ai farmaci trasportati dalla capsula di passare nelle cellule che rivestono l’intestino. Quindi, una volta ingerito, il rivestimento gelatinoso della capsula viene prima sciolto nello stomaco. L’ambiente dell’intestino tenue attiva quindi RoboCap, che vibra e ruota per eliminare il muco, migliorare la miscelazione e depositare il carico utile del farmaco nell’intestino tenue dove è probabile che il farmaco venga assorbito.

Il team ha testato il dispositivo in modelli preclinici, fornendo insulina e l’antibiotico vancomicina, che di solito viene somministrato per via endovenosa. In un modello suino, RoboCap ha aumentato di oltre 10 volte la permeabilità ai farmaci sia per l’insulina che per la vancomicina. Gli sviluppatori sperano che il loro dispositivo possa superare molte delle sfide dell’ambiente gastrointestinale per fornire il suo carico utile.

“I peptidi e le proteine ​​sono farmaci importanti, ma l’ambiente degradativo del tratto gastrointestinale e lo scarso assorbimento ha limitato la capacità di somministrare questi farmaci per via orale”, afferma Giovanni Traverso, MB, BChir, PhD, Karl van Tassel Career Development Assistant Professor of Ingegneria meccanica al MIT e gastroenterologo al Brigham and Women’s Hospital. “I movimenti di pulizia e agitazione del muco di RoboCap sono progettati per superare queste barriere e aiutare a fornire i farmaci dove sono necessari … Spostando il muco, possiamo massimizzare la dispersione del farmaco all’interno di un’area locale e migliorare l’assorbimento di piccole molecole e macromolecole”.

Traverso è co-autore corrispondente del documento pubblicato dal team in Scienza Robotica, intitolato “RoboCap: capsula robotica per la pulizia del muco per una migliore somministrazione di farmaci nel tratto gastrointestinale”. L’autore principale del documento è Shriya Srinivasan, PhD, ricercatrice affiliata al Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT e junior fellow presso la Society of Fellows dell’Università di Harvard.

Sebbene sia il metodo di somministrazione dei farmaci più comune, conveniente e pratico, la somministrazione orale di farmaci per le macromolecole è limitata dall’ambiente degradativo del tratto gastrointestinale (GI) e dallo scarso assorbimento”, hanno osservato gli autori. “I farmaci devono superare il duro ambiente acido dello stomaco, dissolversi nel liquido gastrointestinale, rimanere stabili tra il microbiota intestinale dinamico e gli enzimi degradativi, penetrare attraverso la barriera del muco viscoso ed eludere le pompe di efflusso per ottenere la biodisponibilità terapeutica”.

L’insulina, ad esempio, richiesta quotidianamente da milioni di diabetici, ha una biodisponibilità orale inferiore all’1%, quindi deve essere iniettata. L’antibiotico peptidico vancomicina, che è comunemente usato per trattare gravi infezioni batteriche Gram-positive, ha una biodisponibilità orale dello 0,069-4%, quindi deve essere somministrato per via endovenosa, richiedendo un costoso ricovero in ospedale, ha continuato il team.

Per diversi anni, il laboratorio di Traverso ha sviluppato strategie per somministrare per via orale farmaci proteici come l’insulina. Questo è un compito difficile perché i farmaci proteici tendono a essere scomposti nell’ambiente acido del tubo digerente e hanno anche difficoltà a penetrare nella barriera del muco che riveste il tratto. “L’assorbimento, la prima fase di ingresso, è prevalentemente ostacolato dalla barriera del muco”, hanno ulteriormente spiegato gli investigatori. “Attraverso le sue proprietà di gel viscose, idrofile, di ricambio frequente e di diradamento del taglio, il muco funge da barriera dinamica, sterica e interattiva, impedendo ai farmaci nel lume di raggiungere la superficie epiteliale”.

Per superare alcuni di questi ostacoli, Srinivasan ha avuto l’idea di creare una capsula protettiva che includa un meccanismo per scavare tunnel attraverso il muco, proprio come le macchine perforatrici scavano nel terreno e nella roccia.

“Pensavo che se potessimo scavare nel muco, allora potremmo depositare il farmaco direttamente sull’epitelio”, ha detto. “L’idea è che avresti ingerito questa capsula e lo strato esterno si dissolverebbe nel tratto digestivo, esponendo tutte queste caratteristiche che iniziano a agitarsi attraverso il muco e a liberarlo”.

La capsula RoboCap risultante dal team, che ha all’incirca le dimensioni di un multivitaminico, è ricoperta di gelatina che può essere regolata per dissolversi a un pH specifico. Il dispositivo trasporta il suo carico utile di droga in un piccolo serbatoio a un’estremità e ospita il suo meccanismo di tunneling nel corpo principale e nella superficie. Quando il rivestimento si dissolve, il cambiamento di pH attiva un minuscolo motore all’interno della capsula RoboCap per iniziare a girare. Questo movimento aiuta la capsula a penetrare e spostare il muco. La capsula è inoltre rivestita con piccole borchie che allontanano il muco, simile all’azione di uno spazzolino da denti.

Una nuova capsula di farmaci sviluppata al MIT può aiutare le grandi proteine ​​come l’insulina e i farmaci a piccole molecole ad essere assorbiti nel tratto digestivo. La capsula ha un cappuccio robotico che ruota e si incanala attraverso la barriera del muco quando raggiunge l’intestino tenue, consentendo ai farmaci trasportati dalla capsula di passare nelle cellule che rivestono l’intestino. [Felice Frankel]

Il movimento rotatorio aiuta anche a erodere il compartimento che trasporta il farmaco, che viene gradualmente rilasciato nel tubo digerente. “Quello che fa il RoboCap è spostare transitoriamente la barriera del muco iniziale e quindi migliorare l’assorbimento massimizzando la dispersione del farmaco a livello locale”, ha spiegato Traverso. “Combinando tutti questi elementi, stiamo davvero massimizzando la nostra capacità di fornire la situazione ottimale per l’assorbimento del farmaco”.

Nei test sugli animali, i ricercatori hanno utilizzato il dispositivo RoboCap per somministrare insulina o vancomicina, un grande antibiotico peptidico utilizzato per trattare un’ampia gamma di infezioni, comprese le infezioni della pelle e gli impianti ortopedici. Usando la capsula, i ricercatori hanno scoperto che potrebbero fornire da 20 a 40 volte più farmaco rispetto a una capsula simile senza il meccanismo di tunneling. “La somministrazione di vancomicina (1,4 kilodalton di glicopeptide) e insulina (5,8 kilodalton di peptide) mediata da RoboCap ha portato a una biodisponibilità migliorata da 20 a 40 volte nei modelli suini ex vivo e in vivo rispetto alla somministrazione orale standard”. In modo incoraggiante, hanno inoltre osservato che “la somministrazione di insulina utilizzando il RoboCap ha comportato un assorbimento più graduale rispetto alla farmacodinamica dell’iniezione sottocutanea o intravascolare, che può essere una caratteristica utile per vari farmaci che richiedono un rilascio graduale o prolungato”.

Una volta che il farmaco viene rilasciato dalla capsula, la capsula stessa passa da sola attraverso il tubo digerente. Attraverso i loro studi in vivo i ricercatori non hanno trovato alcun segno di infiammazione o irritazione nel tratto digestivo dopo il passaggio della capsula e hanno anche osservato che lo strato di muco si riforma entro poche ore dopo essere stato spostato da RoboCap.

Un altro approccio che alcuni ricercatori hanno utilizzato per migliorare la somministrazione orale di farmaci è quello di somministrarli insieme a farmaci aggiuntivi che li aiutano ad attraversare il tessuto intestinale. Tuttavia, questi potenziatori spesso funzionano solo con determinati farmaci. Poiché il nuovo approccio del team del MIT si basa esclusivamente su interruzioni meccaniche della barriera del muco, potrebbe potenzialmente essere applicato a un insieme più ampio di farmaci, ha suggerito Traverso. “Alcuni dei potenziatori chimici funzionano preferenzialmente con alcune molecole di farmaci”, ha osservato. “L’uso di metodi meccanici di somministrazione può potenzialmente consentire a più farmaci di avere un migliore assorbimento”.

E a differenza di altri sistemi di trasporto di farmaci, come formulazioni a base di lipidi o nanoparticelle, il RoboCap non presenta problemi di biocompatibilità, perché i componenti elettromeccanici rimangono sigillati e attraversano il corpo dopo la somministrazione del farmaco, hanno affermato gli scienziati. Nel loro articolo, hanno concluso: “Come abbiamo dimostrato nel caso della somministrazione di insulina, il RoboCap consente di raggiungere livelli di assorbimento terapeutico attraverso l’ingestione orale di farmaci che di solito richiedono metodi più ingombranti e costosi come iniezioni sottocutanee, inalatori e amministrazione, richiedendo il ricovero”.

Mentre la capsula utilizzata in questo studio ha rilasciato il suo carico utile nell’intestino tenue, la strategia RoboCap potrebbe anche essere utilizzata per colpire lo stomaco o il colon modificando il pH a cui si dissolve il rivestimento di gelatina. I ricercatori hanno anche in programma di esplorare la possibilità di fornire altri farmaci proteici, come un agonista del recettore GLP1 per il trattamento del diabete di tipo 2. Le capsule potrebbero anche essere utilizzate per somministrare farmaci topici per il trattamento della colite ulcerosa e di altre condizioni infiammatorie, massimizzando la concentrazione locale dei farmaci nel tessuto per aiutare a trattare l’infiammazione.

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