Terapia genica con varianti del capside AAV sierotipo 2 per trattamenti migliorati delle malattie del fegato

Varianti del capside AAV sierotipo 2 per una migliore terapia genica diretta al fegato

Addestrare i nuovi vettori per la terapia genica nelle malattie del fegato in un modello murino: il biotecnologo molecolare Dr. Nadja Meumann. Crediti: Karin Kaiser / MHH

Esistono numerose malattie monogenetiche gravi e difficili da curare causate da un difetto in un singolo gene, anche nel fegato. Questi includono i disturbi della coagulazione del sangue emofilia A o B o la malattia metabolica fenilchetonuria. Le terapie geniche potrebbero aiutare, in cui i geni intatti vengono trasportati direttamente nella cellula come farmaco.

In Europa sono già state approvate alcune terapie geniche, ad esempio per l’atrofia muscolare spinale (SMA), una malattia neuromuscolare congenita con grave debolezza muscolare e atrofia. Per fornire i geni terapeutici al bersaglio, i cosiddetti vettori virali vengono utilizzati come “taxi genici”. Tra i rappresentanti più noti ci sono i virus adeno-associati (AAV).

Un gruppo di ricerca presso la Scuola di Medicina di Hannover (MHH) guidato dal Professor Dr. Hildegard Büning, esperta di AAV e vicedirettrice dell’Istituto di ematologia sperimentale, ha sviluppato due nuove varianti di AAV che sono più efficaci e possono quindi essere prese in considerazione per il trattamento mirato delle malattie del fegato. I risultati sono stati ora pubblicati sulla rivista epatologia.

Non tutti i taxi genetici raggiungono il loro obiettivo

Sebbene i vettori AAV derivino da virus, servono esclusivamente come mezzo di trasporto nella terapia genica. Con l’involucro virale, il cosiddetto capside, i vettori AAV si agganciano alla cellula corporea e contrabbandano il loro carico genetico all’interno della cellula. Lì viene letto e convertito nella proteina corrispondente secondo il suo progetto.

Tuttavia, non tutti i taxi genetici raggiungono la loro destinazione. A volte scaricano il loro carico nel posto sbagliato perché prendono di mira altri tessuti oltre all’organo bersaglio desiderato. Inoltre, possono essere riconosciuti come estranei dal sistema immunitario e intercettati e distrutti neutralizzando gli anticorpi AAV.

“Nel nostro lavoro, abbiamo cercato varianti di AAV che, da un lato, colpiscano il fegato con precisione e non si diffondano in altri tessuti e, dall’altro, sfuggano agli anticorpi neutralizzanti”, afferma il dott. Nadja Meumann, prima autrice dello studio. A tale scopo, lo scienziato ha cercato candidati idonei con strutture del capside in una cosiddetta libreria di varianti del capside tra oltre un milione di varianti AAV, che funzionano sia nelle cellule del fegato del topo che nelle cellule del fegato umano.

“Questa possibilità di applicazione tra specie diverse è molto importante per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche, perché consente i necessari studi preclinici nel modello murino e il loro trasferimento ai successivi studi clinici sull’uomo”, spiega il biotecnologo molecolare.

Varianti del vettore AAV già efficaci nei topi contro i disturbi della coagulazione del sangue

Dott. Meumann ha quindi addestrato varianti AAV adatte nel modello murino. “Gli AAV in quanto i virus vengono normalmente ingeriti attraverso le vie respiratorie in natura e devono essere riqualificati, per così dire, se vogliono entrare nel flusso sanguigno tramite un’iniezione e colpire il fegato da lì”, spiega il professor Büning.

L’evoluzione diretta è ciò che i biologi chiamano questo modo per ottenere le proprietà desiderate più rapidamente con un processo di selezione intelligente. Due varianti AAV chiamate MLIV.K e MLIV.A hanno vinto la gara. Trovano le cellule del fegato in modo rapido e affidabile e assicurano che il progetto per il gene terapeutico sia effettivamente implementato nelle cellule.

“Siamo già stati in grado di trattare con successo topi affetti da emofilia B con queste varianti”, afferma il biologo molecolare. Con l’iniezione endovenosa, MLIV.K e MLIV.A sono stati in grado di indirizzare le cellule del fegato attraverso il flusso sanguigno e fornire lì il progetto per il fattore di coagulazione mancante. Un altro vantaggio delle due varianti vettoriali è che apparentemente svolgono il loro lavoro non solo in modo affidabile, ma anche in modo molto efficiente.

“Ciò significa che generalmente abbiamo bisogno di una dose più bassa per ottenere il successo del trattamento”, afferma il professor Büning. E ciò riduce significativamente i costi per unità di trattamento, un importante vantaggio, perché la terapia genica è attualmente una forma di terapia ancora molto costosa.

Prima che possa essere utilizzato clinicamente, la sua efficacia e tollerabilità devono ancora essere confermate in ulteriori studi su modelli animali di grandi dimensioni e successivamente anche in studi clinici sull’uomo. Più di 400 malattie monogenetiche sono note per il fegato. Quindi potrebbero esserci molti altri lavori di trasporto in attesa dei taxi MLIV.K e MLIV.A di nuovo in futuro.


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Maggiori informazioni:
Nadja Meumann et al, varianti del capside del sierotipo 2 del virus adeno-associato per una migliore terapia genica diretta al fegato, epatologia (2022). DOI: 10.1002/hep.32733

Fornito da Medizinische Hochschule Hannover

Citazione: Terapia genica con varianti del capside AAV sierotipo 2 per trattamenti migliorati delle malattie del fegato (2022, 26 ottobre) recuperata il 28 ottobre 2022 da https://medicalxpress.com/news/2022-10-gene-therapy-aav-serotype-capsid.html

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