Rieducare la risposta immunitaria per curare il diabete di tipo 1

“Il sistema immunitario può essere visto come un esercito che ci protegge da invasori e agenti patogeni stranieri, ma a volte questo esercito può diventare un canaglia e attaccare i nostri stessi tessuti e questo è ciò che viene chiamato malattia autoimmune”. – Dott. Leonardo Ferreira.

Che cos’è la terapia con cellule T CAR?

La terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR) prevede l’uso di cellule T progettate per visualizzare un CAR sulla superficie. Il CAR ha un dominio extracellulare che riconosce un certo antigene espresso sulla superficie delle cellule bersaglio, consentendogli di legarsi con elevata specificità.

Ciò consente di sfruttare la funzione immunitaria delle cellule T in modo personalizzato, al fine di controllare sia le cellule bersaglio delle cellule T, sia la risposta prodotta in seguito al legame dell’antigene di interesse.

Il CAR è progettato sulla base di un frammento variabile di un anticorpo monoclonale contro l’antigene di interesse ed è attaccato a un dominio intracellulare che attiva la cellula T. La diversità del CAR ingegnerizzato consente alle terapie con cellule CAR T di essere utilizzate contro molte malattie diverse.

A cosa serve la terapia con cellule T CAR?

Le cellule T CAR sono state ampiamente sperimentate per combattere i tumori, con l’approvazione normativa concessa dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di vari tumori del sangue, tra cui mieloma multiplo, Linfoma a cellule B e linfoblastica acuta leucemia. In questi casi, il CAR si lega a un antigene sulla superficie della cellula cancerosa e il linfocita T attivato lo distrugge. La ricerca è attualmente in corso per verificare se le cellule CAR T possono essere utilizzate per mirare e distruggere tumori solidi, ma il progresso è essere sfidato di eterogeneità dell’antigene tumorale e l’immunosoppressore microambiente tumorale, così come altri fattori.

al di fuori dell’oncologiale cellule CAR T vengono esplorate come strategia terapeutica per numerose altre indicazioni, come lupus eritematoso sistemico, HIV e COVID-19 così come altre condizioni autoimmuni.

Come possiamo utilizzare la terapia con cellule T CAR per il diabete di tipo 1?

Dott. Leonardo Ferreiraassistente professore di microbiologia e immunologia presso la Medical University of South Carolina e l’Hollings Cancer Center, sta esplorando se le terapie con cellule CAR T potrebbero essere utilizzate per trattare i pazienti con Tdiabete di tipo 1 (T1D).

Il T1D è una condizione autoimmune in cui le cellule insulari del pancreas, responsabili della produzione di insulina, vengono prese di mira e distrutte dal sistema immunitario del corpo. Secondo Ferreira, impedire al sistema immunitario di attaccare le cellule insulari “non è stato ancora possibile, forse perché il sistema immunitario è così complesso”. L’unico trattamento attualmente disponibile è il trapianto di cellule insulari del pancreas, che comporta il rischio di rigetto del trapianto.

“Se piccole molecole come i farmaci tradizionali non possono curarlo [T1D]forse dobbiamo attingere al sistema immunitario stesso per fermare la malattia immunitaria” – Ferreira.

Il gruppo di ricerca di Ferreira spera di “attingere al sistema immunitario” e “rieducare” la risposta immunitaria per curare il T1D. Per mitigare il rischio di rigetto del trapianto e prevenire la distruzione delle cellule insulari trapiantate a causa della malattia autoimmune, il team sta utilizzando le cellule T regolatorie (Tregs), i “generali” del sistema immunitario, per la terapia con cellule T CAR.

“Se riusciamo a convincere queste cellule a diventare droghe viventi, possiamo rieducare il sistema immunitario” – Ferreira.

Le treg sono un sottoinsieme di linfociti T coinvolti nella soppressione immunitaria, che consente l’autotolleranza e mantiene l’omeostasi immunitaria nel corpo. Sfruttando la natura immunosoppressiva di questi Treg, il team di Ferreira spera di proteggere le cellule delle isole donatrici dall’attacco immunitario.

“La cellula T regolatoria ha tutti questi diversi meccanismi con cui sopprime in modo specifico le risposte immunitarie”, afferma il dott. spiega Ferreira. “È quasi come un polifarmaco.”

Il recettore chimerico dell’antigene, in questo caso, si lega in modo specifico a una proteina chiamata HLA-A2, presente sulle cellule delle isole donatrici. “L’HLA-A2 è un importante complesso di istocompatibilità presente nel 30% della popolazione”, chiarisce Ferreira. “Quindi puoi immaginare di avere un donatore di cellule insulari che è HLA-A2 positivo e ha HLA-A2 sulla superficie delle cellule donate mentre il ricevente non lo fa [have the protein present]”. Ciò consente il targeting selettivo delle cellule CAR T alle cellule insulari trapiantate.

Ferreira e colleghi hanno potuto dimostrare che il HLA-A2 che prende di mira le cellule regolatrici CAR T potrebbe associarsi in modo specifico alle cellule delle isole donatrici e sopprimere l’attivazione delle cellule T effettrici, proteggendo le cellule donatrici dall'”attacco autoimmune e anche dall’attacco alloimmune”.

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