Punto di vista: Saga dell’insulina umana: 40 anni di storia anomala e di successo della prima medicina geneticamente modificata sottolineano come le autorità di regolamentazione possono affondare l’innovazione

LUIottobre 29th segna il 40° anniversario di una delle pietre miliari più significative della biotecnologia: l’approvazione da parte della FDA di insulina umana sintetizzato in batteri geneticamente modificati per curare il diabete. Il primo “biofarmaceutico”, o farmaco realizzato con tecniche di ingegneria genetica molecolare, ad essere approvato, ha lanciato un’era rivoluzionaria nello sviluppo di farmaci.

L’insulina è secreta nel pancreas ed è essenziale per il metabolismo dei carboidrati e dei grassi. La carenza di insulina porta allo sviluppo del diabete. Molti diabetici richiedono iniezioni regolari di insulina per mantenere la vita e la salute.

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In qualità di revisore medico della FDA e capo del team di valutazione di “Humulin”, avevo un posto in prima fila. La saga è notevole in diversi modi, non ultimo il fatto che, sebbene sia i produttori di farmaci che le autorità di regolamentazione stessero esplorando un territorio sconosciuto, lo sviluppo del farmaco e la sua revisione normativa sono progrediti senza intoppi e rapidamente.

L’insulina in forma grezza era prodotto per la prima volta un secolo fa, nel 1922, dal canadese Frederick Banting e Charles Best, che ha revocato la condanna a morte precedentemente inflitta ai diabetici. Entro la fine di quell’anno, la compagnia farmaceutica Eli Lilly and Company aveva escogitato un metodo per una purificazione molto più elevata. Ma questo “farmaco miracoloso” dipendeva dall’estrazione dell’insulina da maiali e mucche, utilizzando i prodotti di scarto dell’industria del confezionamento della carne. Secondo il articolo di Previsione del diabete, erano necessarie più di due tonnellate di parti di maiale per estrarre solo otto once di insulina purificata.

A sinistra, le ghiandole del pancreas vengono esaminate mentre arrivano da una sala di confezionamento della carne. Giusto, le ghiandole vengono fatte passare attraverso i grinder prima del passaggio successivo del processo, l’estrazione dell’insulina. Per gentile concessione: Museo Nazionale di Storia Americana

Nel mezzo secolo successivo, le insuline purificate ottenute dal pancreas di maiale o mucca, che differiscono leggermente per composizione chimica dall’insulina umana, furono costantemente migliorate in termini di purezza e in modi che offrivano a medici e pazienti diabetici un maggiore controllo sulla glicemia.

L’insulina estratta era, quasi letteralmente, un farmaco miracoloso. L’immagine sotto, risalente agli anni ’20, mostra un paziente prima (a sinistra) e due mesi dopo (a destra) l’assunzione di insulina.

Cortesia: Eli Lilly

All’inizio degli anni ’70 emerse una crisi: con il declino della fornitura di pancreas animali e la crescita della prevalenza del diabete che richiedeva insulina, c’erano timori diffusi di possibili future carenze di insulina. Per fortuna, più o meno nello stesso periodo, è diventato disponibile un nuovo e potente strumento – la tecnologia del DNA ricombinante, nota anche come “ingegneria genetica” o “gene-splicing”, che offre la promessa di quantità illimitate di insulina che, a differenza dell’insulina degli animali, era identica alla molecola prodotta dall’uomo.

L’esperimento seminale di ingegneria genetica molecolare è stato riportato in un articolo di ricerca del 1973 dagli scienziati accademici Stanley Cohen, Herbert Boyer e dai loro collaboratori. Hanno isolato un ricciolo di DNA chiamato “plasmide” da un batterio, hanno utilizzato alcuni enzimi per unire un gene di un altro batterio a quel plasmide e quindi hanno introdotto il risultante DNA “ricombinante” o chimerico in quel plasmide. coli batteri.

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Quando questi batteri ora “ricombinanti” si sono riprodotti, anche i plasmidi contenenti il ​​DNA estraneo si sono propagati e hanno prodotto quantità amplificate del DNA ricombinante funzionale. E poiché il DNA contiene il codice genetico che dirige la sintesi delle proteine, questa nuova metodologia ha promesso la capacità di indurre geneticamente i batteri (o altre cellule) a sintetizzare le proteine ​​desiderate in grandi quantità.

Lilly ha subito visto la promessa di questa tecnologia di produrre quantità illimitate di insulina umana nei batteri. Dopo aver ottenuto il ricombinante coli batteri che sintetizzavano l’insulina umana dalla startup biotecnologica Genentech, Inc., hanno sviluppato processi per la coltivazione su larga scala dell’organismo (in enormi fermentatori come quelli che producono vino o birra) e per la purificazione e la formulazione del farmaco.

Le insuline erano state a lungo i prodotti di punta di Lilly e l’esperienza dell’azienda era evidente nella purificazione, nei test di laboratorio e nelle sperimentazioni cliniche dell’insulina umana. Gli scienziati dell’azienda hanno verificato scrupolosamente che il loro prodotto era estremamente puro e identico all’insulina umana pancreatica (che differisce leggermente nella composizione chimica dall’insulina di manzo e maiale).

Lilly ha iniziato le sperimentazioni cliniche della sua insulina umana nel luglio 1980. Il prodotto ha funzionato in modo superbo. Non ci sono stati problemi sistematici nel trattamento di pazienti “ingenui” (che non avevano mai ricevuto iniezioni di insulina) o di coloro che sono passati dall’insulina animale a quella umana. Un piccolo numero di pazienti che avevano avuto reazioni avverse di qualche tipo alle insuline animali hanno tollerato bene l’insulina umana.

Il dossier che forniva prove di sicurezza ed efficacia è stato presentato nel maggio 1982 alla FDA, dove ero il revisore medico e capo del gruppo di valutazione. Nel corso di molti anni la FDA ha avuto un’esperienza prodigiosa con le insuline e con i farmaci derivati ​​da vari microrganismi, quindi è stato deciso che non erano necessari paradigmi regolatori fondamentalmente nuovi per valutare l’insulina umana ribinante.

In altre parole, le tecniche del DNA ricombinante erano viste come un’estensione, o un perfezionamento, di metodi familiari e usati da tempo per la produzione di farmaci. Quella si è rivelata una decisione storica, che ha stabilito un precedente.

Sulla base della revisione esauriente dei dati di Lilly da parte del mio team della FDA, ottenuti da test preclinici su animali e successivamente in studi clinici che hanno coinvolto migliaia di diabetici, la FDA ha concesso l’approvazione all’immissione in commercio per l’insulina umana nell’ottobre 1982. La revisione e l’approvazione hanno richiesto solo cinque mesi quando il tempo medio di approvazione dell’agenzia per i nuovi farmaci era di 30,5 mesi.

In retrospettiva, quella rapida approvazione è stata particolarmente notevole per un farmaco che è stato prodotto con una nuova tecnologia rivoluzionaria e che dopo l’approvazione sarebbe stato disponibile nelle farmacie a livello nazionale per milioni di diabetici americani.

Il retroscena, tuttavia, è rivelatore. Il mio team ed io eravamo pronti a raccomandare l’approvazione dopo quattro mesi di revisione. Ma quando ho portato il pacchetto al mio supervisore, ha detto: “Quattro mesi? Non c’è modo! Se qualcosa va storto con questo prodotto lungo la strada, la gente dirà che ci siamo affrettati e saremo brindati.

Questa è la mentalità burocratica. Non so quanto tempo avrebbe ritardato, ma quando un mese dopo è andato in vacanza, ho portato il pacchetto al suo capo, il direttore della divisione, e lui ha firmato.

ImmagineQuell’aneddoto è un esempio dell’osservazione di Milton Friedman secondo cui per comprendere la motivazione di un individuo o di un’organizzazione, è necessario “seguire l’interesse personale”. Gran parte dell’interesse personale delle autorità di regolamentazione risiede nel rimanere fuori dai guai. Un modo per farlo, ha capito il mio supervisore, è non approvare in tempi record prodotti che potrebbero incontrare problemi imprevisti.

L’approvazione di Humulin ha avuto effetti significativi. Un New York Times in prima pagina articolo ha citato la mia previsione secondo cui la rapida approvazione è stato un importante passo avanti nella “fattibilità scientifica e commerciale” della tecnologia del DNA ricombinante. “Ora abbiamo raggiunto la maggiore età”, ho detto, e potenziali investitori e imprenditori hanno concordato. Visto che i biofarmaci avrebbero potuto competere con altri medicinali su un piano di parità, l'”industria delle biotecnologie” era sulla corsia preferenziale.

Sfortunatamente, la rapida approvazione dell’insulina umana si è rivelata un’anomalia. Anche con una cassetta degli attrezzi di tecnologie migliorate a disposizione sia della FDA che dell’industria, immettere sul mercato un nuovo farmaco in media richiede ora, in media, 10-12 anni e costa, in media, più di $ 2,5 miliardi, non ci sono stati molti miglioramenti in tempo di revisione dalle revisioni dei farmaci nell’era preelettronica, quando le domande di nuovi farmaci venivano presentate in forma cartacea. (La pila di carta per la revisione dell’insulina che il mio gruppo ha supervisionato era tre volte più grande di quella mostrata in questa foto d’archivio della FDA.

Cortesia FDA

Le autorità di regolamentazione sono altamente avverse al rischio, pochi nuovi farmaci vengono approvati senza la convocazione di comitati consultivi extramurali e le decisioni a volte vengono dirottate da forze politiche al di fuori della FDA. Comunque, la maggior parte dei farmaci più redditizi negli Stati Uniti sono prodotti dalla biotecnologiacon tecnologia del DNA ricombinante o con anticorpi monoclonali.

Altri settori biotecnologici regolamentati dalla FDA sono andati molto peggio. I regolatori hanno fatto un pasticcio colossale della regolamentazione degli animali geneticamente modificati, che la FDA ha scelto bizzarramente di regolamentare come “nuovi farmaci per animali” sulla base della loro interpretazione di una legge del 1938. Quel processo bizantino ha portato a una revisione grottescamente prolungata di oltre 20 anni di un salmone atlantico a crescita più rapida.

Più disordine si è verificato con le zanzare geneticamente modificate per controllare le zanzare portatrici di malattie virali: inspiegabilmente, la FDA ha impiegato più di cinque anni per decidere che, ai fini normativi, questa tecnologia “gene drive” era una forma di pesticida e che la giurisdizione apparteneva al EPA. A causa di questo pasticcio burocratico, l’intero settore biotecnologico degli animali geneticamente modificati è moribondo.

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Tre moscerini della frutta di Drosophila melanogaster progettati per trasportare un gene drive. Per gentile concessione di: Craig Cutler, New York Times

La regolamentazione del governo non è invecchiata con la grazia della stessa tecnologia di ingegneria genetica, che è progredita in modo significativo nel corso degli anni. Le autorità di regolamentazione devono attenersi all'”accordo” che la società ha fatto con loro: ai dipendenti pubblici viene concesso un mandato a vita e sono protetti dalle pressioni e dalle ritorsioni politiche, in cambio delle quali dovrebbero prendere decisioni basate esclusivamente sull’interesse pubblico. Ma, spesso, non lo fanno.

Per fornire prodotti regolamentati dalla FDA a coloro che ne hanno bisogno, la supervisione del Congresso deve uscire dall’ibernazione e creare un equilibrio più sano e costruttivo.

Henry Miller, medico e biologo molecolare, è Senior Fellow presso il Pacific Research Institute. È stato il direttore fondatore dell’Office of Biotechnology presso la FDA. Si prega di seguirlo su Twitter all’indirizzo @henrymiller

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