Perdita dell’udito indotta da antibiotici legata alla disfunzione dell’autofagia

I ricercatori hanno identificato potenziali bersagli terapeutici per prevenire la perdita dell’udito causata dagli antibiotici. I risultati riguardano in particolare gli aminoglicosidi (AG). Sebbene gli AG siano in grado di trattare un’ampia varietà di infezioni pericolose per la vita, sono anche ototossici. Cioè, causano danni irreversibili alle cellule ciliate cocleari.

Per prevenire tali danni, i ricercatori dell’Indiana University School of Medicine hanno deciso di studiare come l’esposizione all’AG influenzi i percorsi molecolari critici per la funzione e la sopravvivenza delle cellule ciliate. Infine, i ricercatori si sono concentrati su un meccanismo che coinvolge una proteina chiamata RIPOR2, o regolatore di polarizzazione cellulare che interagiscono con la famiglia RHO 2. Le mutazioni in questa proteina sono state associate alla perdita dell’udito.

Nel presente studio, le mutazioni di RIPOR2 non erano in discussione. Invece, sono state rilevate traslocazioni RIPOR2.

Le implicazioni di questa scoperta sono state discusse in un articolo “La disfunzione dell’autofagia mediata da RIPOR2 è fondamentale per la perdita dell’udito indotta da aminoglicoside” apparso sulla rivista Cellula di sviluppo. Secondo questo articolo, “la traslocazione di RIPOR2 nelle cellule ciliate murine dalla stereocilia all’area pericuticolare” viene attivata in pochi minuti dalla gentamicina, un antibiotico AG rappresentativo. Successivamente, RIPOR2 interagisce con un componente centrale dell’autofagia, GABARAP. Il risultato: autofagia, o meglio, disfunzione dell’autofagia.

“Ridurre l’espressione di RIPOR2 o GABARAP previene completamente la morte delle cellule ciliate indotta da AG e la successiva perdita dell’udito nei topi”, hanno scritto gli autori dell’articolo. “Inoltre, l’abolizione dell’espressione di PINK1 o Parkin, due proteine ​​​​chiave dell’autofagia mitocondriale, previene la morte delle cellule ciliate e la successiva perdita dell’udito causata da AG”.

I ricercatori, guidati da Bo Zhao, PhD dell’Università dell’Indiana, hanno sviluppato uno dei primi modelli di laboratorio insensibile alla perdita dell’udito indotta da aminoglicoside. “Il nostro lavoro”, ha spiegato, “identifica molteplici potenziali bersagli terapeutici per prevenire la perdita dell’udito causata dagli aminoglicosidi”.

Zhao è assistente professore di otorinolaringoiatria, chirurgia della testa e del collo, e dirige un laboratorio che indaga sui meccanismi molecolari alla base della perdita dell’udito. Nel presente studio, il suo laboratorio ha utilizzato lo screening biochimico per identificare le proteine ​​presenti nelle cellule ciliate. Per prima cosa hanno scoperto che gli aminoglicosidi si legavano alla proteina RIPOR2, necessaria per la percezione uditiva.

“Poiché gli aminoglicosidi innescano specificamente un rapido cambiamento di localizzazione di RIPOR2 nelle cellule ciliate, ipotizziamo che RIPOR2 sia essenziale per la morte delle cellule ciliate indotta da aminoglicosidi”, ha affermato Zhao.

Gli aminoglicosidi da quasi un secolo sono stati usati per trattare infezioni gravi. Sebbene il farmaco sia un trattamento di prima linea per infezioni pericolose per la vita, in particolare nei paesi in via di sviluppo, a causa del loro basso costo e della bassa incidenza di resistenza agli antibiotici, è stato segnalato che causa la morte delle cellule ciliate e la successiva perdita permanente dell’udito tra i 20 e i 47 anni % di pazienti.

L’ototossicità, la perdita dell’udito causata dai farmaci, è una delle principali cause di perdita dell’udito negli esseri umani. Più di 48 milioni di persone negli Stati Uniti hanno problemi di udito.

Per chiarire i meccanismi alla base dell’ototossicità correlata agli aminoglicoside, i ricercatori hanno sviluppato un modello in laboratorio che presenta un udito normale ma riduce significativamente l’espressione di RIPOR2. Attraverso questi esperimenti, Zhao ha affermato che il modello non ha avuto né morte significativa delle cellule ciliate né perdita dell’udito dopo il trattamento con aminoglicosidi.

“Abbiamo quindi scoperto che RIPOR2 regola il percorso dell’autofagia nelle cellule ciliate”, ha affermato Jinan Li, PhD, borsista post-dottorato nel laboratorio Zhao e primo autore dell’articolo. “Sapendo questo, abbiamo sviluppato altri modelli di laboratorio senza l’espressione di diverse proteine ​​chiave dell’autofagia che non hanno mostrato morte delle cellule ciliate o perdita dell’udito quando trattate con l’antibiotico”.

Zhao, Li e gli altri autori del presente studio affermano che le proteine ​​identificate potrebbero essere potenzialmente utilizzate come bersagli farmacologici per prevenire la perdita dell’udito indotta dall’aminoglicoside.

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *