Lo studio su larga scala delle proteine ​​del cervello scopre nuovi indizi sull’Alzheimer

Attraverso un’analisi su larga scala di campioni di tessuto, i ricercatori finanziati dalla NIA hanno scoperto nuovi cambiamenti legati alla malattia nel cervello delle persone che erano morte con il morbo di Alzheimer. I risultati dello studio, pubblicati in Neuroscienze della natura, sottolineano il ruolo chiave che le proteine ​​possono svolgere nella progressione della malattia. La comprensione di questi cambiamenti potrebbe aiutare a identificare bersagli terapeutici e biomarcatori per la malattia.

Ricercatore premendo i pulsanti sullo schermo

Da decenni, gli scienziati sanno che gran parte del danno che sta alla base dell’Alzheimer è in definitiva causato da cambiamenti nelle proteine ​​​​del cervello. Tuttavia, per comprendere meglio quali cambiamenti possono verificarsi nel cervello della maggior parte dei pazienti, gli scienziati spesso misurano i livelli di acido ribonucleico (RNA) invece delle proteine. A forma di DNA, l’RNA spesso trasmette i modelli genetici per le proteine ​​dai cromosomi di una cellula al suo macchinario per la produzione di proteine. Poiché è più facile lavorare con l’RNA, gli scienziati hanno fatto affidamento su di esso come lettura indiretta dei cambiamenti globali nei livelli proteici durante lo svolgimento di studi su larga scala, che coinvolgono centinaia di campioni di cervello. In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che la misurazione diretta dei livelli di proteine ​​su larga scala può rivelare indizi importanti per comprendere l’Alzheimer che non possono essere rilevati analizzando l’RNA da solo.

Il team di ricerca, con sede presso la Emory University School of Medicine, parte del Consorzio Accelerating Medicines Partnership® Program for Alzheimer’s Disease (AMP®-AD), ha utilizzato tecniche automatizzate avanzate per confrontare i livelli di proteine ​​e molecole di RNA in oltre 1.000 cervelli campioni di tessuto. I campioni provenivano dal cervello post mortem di persone che avevano l’Alzheimer, nonché da individui morti per altre cause non correlate.

Il team ha scoperto diverse reti proteiche che possono svolgere un ruolo importante nell’Alzheimer. In particolare, hanno trovato 44 gruppi di proteine ​​- denominate “comunità proteiche” – per i quali i livelli sono aumentati o diminuiti in modo coordinato nel cervello delle persone con Alzheimer, ma non in un gruppo di controllo di persone che non avevano avuto la malattia.

È interessante notare che solo circa la metà di questi cambiamenti è stata osservata quando i ricercatori hanno confrontato le comunità proteiche con le corrispondenti molecole di RNA. Questa scoperta suggerisce che ci sono passaggi importanti nel processo di Alzheimer che si verificano dopo che i modelli genetici di una proteina sono stati inviati al macchinario per la produzione di proteine ​​​​di una cellula.

Successivamente, i ricercatori hanno prestato attenzione a due gruppi di comunità proteiche che non sono state rilevate a livello di RNA. Uno era associato alla segnalazione della chinasi proteica attivata da mitogeni (MAPK) e al metabolismo energetico. I cambiamenti in queste proteine ​​sembravano essere associati ai cambiamenti nel pensiero e nei problemi di memoria osservati durante l’Alzheimer. La seconda comunità ha avuto cambiamenti correlati alle prime fasi della malattia quando l’amiloide e la tau iniziano ad accumularsi nel cervello.

I risultati dello studio evidenziano l’importanza di analizzare direttamente le proteine ​​insieme all’RNA per ottenere un quadro più completo di come l’Alzheimer possa danneggiare il cervello. Il team di ricerca prevede di utilizzare questi risultati come base per lo sviluppo di nuovi test diagnostici e trattamenti più efficaci per l’Alzheimer.

This research was supported in part by NIA grants RF1AG057471, RF1AG057470, R01AG01581, U54AG065187, U01AG061357, R01AG057911, R01AG061800, R01AG053960, RF1AG062181, P30AG10161, R01AG01581, U54AG065187, U01AG061357, R01AG057911, R01AG061800, R01AG053960, RF1AG062181, P30AG10161, R01AG01581, U54AG01AG0,613304005AG , R01AG1791304605, K01AG1791304605, K01AG1791304605

Queste attività si riferiscono a Pietra miliare dell’implementazione della ricerca AD+ADRD della NIA 2.G, “Massimizzare il potenziale traslazionale della ricerca genetica garantendo una condivisione rapida e ampia di dati genetici/genomici su larga scala, simile al modello di condivisione dei dati della scienza aperta del programma AMP AD e supportando programmi incentrati su: Comprendere i meccanismi attraverso i quali le varianti genetiche (compresa l’ApoE) scoperte tramite GWAS e studi di sequenziamento influenzano il rischio di AD; iointegrare i dati genomici con altri dati multi-omici da cervello, tessuti periferici e modelli cellulari iPSC da coorti ben fenotipiche; astabilizzando la base genetica e la direzionalità per l’associazione delle varianti genetiche in modo che le reti genetiche possano essere annotate con la causalità come strumenti per la scoperta di farmaci.

Riferimento: Johnson, BCE, et al. L’analisi multistrato profonda su larga scala del cervello del morbo di Alzheimer rivela forti cambiamenti correlati alla malattia proteomica non osservati a livello di RNA. Neuroscienze della natura. 2022;25(2):213-225. doi: 10.1038/s41593-021-00999-y.

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