Lo studio collega le differenze basate sul sesso nell’Alzheimer all’enzima legato all’X

Uno studio condotto su topi e tessuto cerebrale umano dai ricercatori della Case Western Reserve University ha scoperto un meccanismo che potrebbe spiegare le differenze basate sul sesso nell’Alzheimer e suggerire anche perché le femmine sono più vulnerabili. Il lavoro ha scoperto che rispetto ai cervelli maschili, i cervelli femminili esprimono livelli più elevati di un enzima legato all’X chiamato peptidasi 11 specifica dell’ubiquitina (USP11), con conseguente maggiore accumulo di una proteina chiamata tau. Gli esperimenti del team hanno anche mostrato che l’eliminazione genetica di usp11 in un modello murino di tauopatia proteggeva preferenzialmente le femmine dalla patologia tau e dal deterioramento cognitivo.

“Questo studio definisce un quadro per l’identificazione di altri fattori legati all’X che potrebbero conferire una maggiore suscettibilità alla tauopatia nelle donne”, ha affermato David Kang, PhD, co-autore senior del rapporto del team, pubblicato in Cellulae intitolato “La peptidasi 11 specifica dell’ubiquitina legata all’X aumenta la vulnerabilità della tauopatia nelle donne”. Nel loro articolo gli autori hanno concluso: “Oltre a presentare nuove intuizioni per prevenire le tauopatie umane nelle donne, questo studio stabilisce anche un quadro per identificare altri fattori legati all’X che potrebbero conferire una maggiore suscettibilità alla tauopatia nelle donne”.

Il morbo di Alzheimer colpisce le donne più degli uomini, ma la base meccanicistica di questa maggiore vulnerabilità femminile al disturbo neurodegenerativo non è stata chiara, hanno riconosciuto gli autori. “Sebbene sia noto che le donne sono affette dal morbo di Alzheimer (AD) circa 1,7 volte più frequentemente degli uomini, la base meccanicistica di questa maggiore vulnerabilità non è stata stabilita”. Una possibile spiegazione è che le donne mostrano una deposizione di tau significativamente più alta nel cervello. “… gli studi sulla tomografia a emissione di positroni (PET) mostrano che le donne clinicamente normali mostrano una deposizione di tau significativamente più alta nel cervello rispetto agli uomini, suggerendo che il dimorfismo sessuale nel carico di tau potrebbe essere un evento fondamentale per l’AD”, hanno continuato gli scienziati. “Inoltre, un recente studio sul tessuto cerebrale post mortem di oltre 1.500 pazienti con AD di pari età e istruzione ha rivelato una deposizione di tau significativamente più alta nelle donne rispetto agli uomini”.

Il processo di eliminazione della tau in eccesso inizia con l’aggiunta di un tag chimico chiamato ubiquitina alla proteina tau. Poiché la disfunzione di questo processo può portare a un accumulo anomalo di tau, Kang e l’autore co-senior dello studio Jung-AA Woo, PhD, della Case Western Reserve University, hanno cercato una maggiore attività dei sistemi enzimatici che aggiungono o rimuovono il tag ubiquitina.

Hanno scoperto che sia i topi femmine che gli esseri umani esprimono naturalmente livelli più elevati di USP11 nel cervello rispetto ai maschi e anche che i livelli di USP11 erano fortemente correlati alla patologia della tau cerebrale nelle femmine ma non nei maschi. Inoltre, quando hanno eliminato geneticamente USP11 in un modello murino di patologia tau cerebrale, le femmine sono state protette preferenzialmente dalla patologia tau e dal deterioramento cognitivo. Anche i maschi erano protetti contro la patologia tau nel cervello, ma non nella misura in cui nelle femmine.

I risultati suggeriscono che l’eccessiva attività dell’enzima USP11 nelle femmine determina la loro maggiore suscettibilità alla patologia tau nella malattia di Alzheimer. Commentando i risultati combinati, il team ha dichiarato: “… mostriamo un meccanismo di vulnerabilità basata sul sesso a un maggiore carico di tau in virtù dell’espressione fisiologicamente più alta di USP11 nel cervello femminile rispetto ai maschi … Nel complesso, la nostra identificazione imparziale di USP11 come un Il DUB che determina forti effetti di parte femminile sulla tauopatia negli esseri umani e nei topi è alla base di una nuova base meccanicistica per una maggiore vulnerabilità alla tauopatia nelle donne da uno stadio preclinico.

Il team avverte ulteriormente che i modelli murini di tauopatia potrebbero non catturare completamente il dimorfismo sessuale nella patologia tau osservata negli esseri umani. Tuttavia, hanno concluso, “… l’inibizione della deubiquitinazione della tau mediata da USP11 può fornire un’efficace opportunità terapeutica per proteggere le donne da una maggiore vulnerabilità all’AD e ad altre tauopatie”.

“In termini di implicazioni, la buona notizia è che USP11 è un enzima e gli enzimi possono essere tradizionalmente inibiti farmacologicamente”, afferma Kang. “La nostra speranza è sviluppare un medicinale che funzioni in questo modo, al fine di proteggere le donne dal rischio più elevato di sviluppare il morbo di Alzheimer”.

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