Identificata una nuova via per superare la resistenza ai farmaci nel cancro allo stomaco

Gli scienziati hanno dimostrato come i tumori dello stomaco possono evitare gli effetti di un nuovo promettente trattamento sperimentale, aumentando la possibilità di superare in astuzia il cancro prevedendo in anticipo la resistenza ai farmaci.

Il loro nuovo studio ha scoperto che i tumori dello stomaco potrebbero sviluppare resistenza a una nuova classe di farmaci chiamati inibitori dell’ATR disattivando l’attività di due geni chiave.

I risultati potrebbero aprire la strada a un test genetico per prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di rispondere agli inibitori dell’ATR e aprire la possibilità di superare la resistenza attraverso nuovi trattamenti combinati.

Lo studio è stato condotto da un team dell’Institute of Cancer Research, Londra, e del Royal Marsden NHS Foundation Trust, ed è stato pubblicato sulla rivista Ricerca sul cancro. È stato finanziato da Cancer Research UK.

Identificazione dei geni coinvolti nella resistenza ai farmaci

Gli scienziati hanno utilizzato la tecnologia di modifica dei geni CRISPR in laboratorio per interrompere o disattivare ciascuno dei 25.000 geni nelle cellule tumorali trattate con inibitori dell’ATR, per identificare quali geni hanno contribuito alla resistenza ai farmaci.

La disattivazione di uno dei due geni chiamati SMG8 o SMG9 ha reso le cellule tumorali resistenti agli inibitori dell’ATR e ha anche portato a una maggiore attività di un altro gene chiamato SMG1, che ha ulteriormente determinato la resistenza ai farmaci.

Gli inibitori dell’ATR agiscono bloccando una proteina chiamata ATR, che di solito aiuta le cellule tumorali a riparare il loro DNA e svolge un ruolo importante nella divisione cellulare. Quando l’ATR è bloccato, le cellule tumorali accumulano danni al DNA e alla fine muoiono.

Ma i ricercatori hanno dimostrato che quando SMG8 e SMG9 sono stati spenti, le cellule tumorali sono rimaste in grado di riparare il loro DNA anche in presenza di inibitori dell’ATR.

Hanno anche scoperto che gli inibitori dell’ATR hanno perso la capacità di frenare la divisione cellulare nelle cellule tumorali che avevano mutazioni SMG8 o SMG9.

Sviluppo di un test genetico

I ricercatori ora vogliono determinare se i risultati sono promettenti per i pazienti trattati in clinica, con quelli i cui tumori hanno difetti genetici in SMG8, SMG9 o SMG1 che rispondono in modo diverso agli inibitori dell’ATR.

Sperano di utilizzare queste informazioni per creare un test che possa selezionare i pazienti i cui tumori hanno maggiori probabilità di rispondere agli inibitori dell’ATR, oppure anticipare in anticipo la resistenza ai farmaci. Potrebbe anche essere possibile superare la resistenza ai farmaci creando farmaci che disabilitano il meccanismo di resistenza.

I ricercatori dell’Institute of Cancer Research (ICR) e del Royal Marsden sono stati coinvolti nello sviluppo clinico degli inibitori dell’ATR per diversi anni, inclusa l’identificazione di geni che potrebbero selezionare i pazienti per il trattamento e l’assunzione dei farmaci ai pazienti nelle fasi iniziali degli studi clinici .

I primi studi sui farmaci sono stati promettenti, ma inevitabilmente molti pazienti hanno sviluppato resistenza ai farmaci.

Ogni anno nel Regno Unito a circa 6.500 persone viene diagnosticato un cancro allo stomaco.

Circa un paziente su quattro con cancro allo stomaco avanzato ha tumori con alterazioni genetiche nei geni di riparazione del DNA che potrebbero renderli suscettibili a farmaci come gli inibitori dell’ATR.

Una nuova opzione di trattamento promettente

Il leader dello studio, il professor Chris Lord, professore di genomica del cancro presso l’Institute of Cancer Research di Londra, ha dichiarato:

“La nostra ricerca ha svelato i cambiamenti genetici che stanno permettendo ad alcuni tumori dello stomaco di evitare gli effetti di una nuova entusiasmante classe di trattamento chiamata inibitori dell’ATR.

“I farmaci inibitori dell’ATR rappresentano una nuova opzione di trattamento promettente e assolutamente necessaria per le persone con cancro allo stomaco, quindi è importante capire come può emergere resistenza. Riteniamo che i nostri risultati potrebbero portare a nuovi test e, in definitiva, a strategie di trattamento, per consentirci di essere un passo avanti rispetto al cancro.

“La nostra scoperta suggerisce che tre geni chiave sono coinvolti nel rendere i tumori dello stomaco resistenti al trattamento con inibitori dell’ATR. Potrebbe gettare le basi per futuri studi clinici per testare nuove combinazioni di farmaci e altri approcci terapeutici progettati per superare la resistenza ai farmaci del cancro”.

La dott.ssa Irene Chong, autrice senior e consulente oncologo clinico e scienziato clinico presso il Royal Marsden NHS Foundation Trust, ha dichiarato:

“Come medico che cura il cancro gastrico, sono profondamente consapevole che nuove strategie sono urgentemente necessarie per i pazienti con opzioni di trattamento limitate. Il nostro studio mostra che gli inibitori dell’ATR possono rappresentare un’importante opzione terapeutica per sottogruppi di pazienti con cancro gastrico e il nostro lavoro ha identificato un nuovo meccanismo di resistenza, che potrebbe aiutarci a capire come siamo in grado di superare la resistenza ai farmaci. Ciò potrebbe in definitiva portare a nuove strategie di trattamento in futuro. Vorrei ringraziare la mia collega post-dottorato, la dottoressa Marta Llorca Cardenosa per aver lavorato instancabilmente a questo progetto, così come i nostri collaboratori che hanno lavorato al fianco”.

Aiutare a superare la resistenza ai farmaci

Il professor Kristian Helin, amministratore delegato dell’Istituto di ricerca sul cancro di Londra, ha dichiarato:

“Gli inibitori dell’ATR sono agenti stimolanti per il trattamento di diversi tipi di cancro ma, come la maggior parte dei farmaci antitumorali, sono associati a effetti collaterali indesiderati e pertanto potrebbe non essere possibile utilizzare la dose desiderata. Un altro problema è che anche gli inibitori dell’ATR possono smettere di funzionare poiché il cancro sviluppa resistenza al farmaco.

“Nelle alterazioni genetiche di identificazione che possono rendere i tumori dello stomaco resistenti al trattamento, questo studio potrebbe aprire la strada a test futuri in grado di individuare i pazienti che risponderanno meglio agli inibitori dell’ATR. Spero che questi risultati portino a nuove strategie di trattamento per i pazienti in grado di superare o prevenire la resistenza ai farmaci”.

Il dottor Sam Godfrey, Research Information Lead presso Cancer Research UK, ha dichiarato:

“La resistenza ai farmaci è un problema comune nel trattamento del cancro, quindi prevederlo o addirittura fermarlo potrebbe permetterci di utilizzare i trattamenti antitumorali esistenti in modo più efficace.

“È emozionante vedere un approccio di precisione per superare la resistenza nel cancro allo stomaco, che ha pochi trattamenti disponibili per questo. Con i nuovi trattamenti in fase di sperimentazione clinica, ricerche come questa ci danno un’indicazione importante di quali pazienti possono trarre maggior beneficio dai nuovi farmaci”.

Riferimento: Llorca-Cardenosa MJ, Aronson LI, Krastev DB, et al. La perdita dell’eterodimero SMG8/SMG9 modula la chinasi SMG1 per guidare la resistenza all’inibitore dell’ATR. Cancro ris. 2022:OF1-OF12. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4339

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