I ricercatori del NIH si occupano di una nuova causa della malattia di Stargardt

Comunicato stampa

Giovedì 27 ottobre 2022

Lo studio può aiutare a portare alla terapia genica per la rara malattia ereditaria della cecità.

Utilizzando un nuovo modello basato su cellule staminali ottenuto da cellule della pelle, gli scienziati hanno trovato la prima prova diretta che Stargardt fosse correlata ABCA4 le mutazioni genetiche colpiscono uno strato di cellule nell’occhio chiamato epitelio pigmentato retinico (RPE). La scoperta punta a una nuova comprensione della progressione della malattia di Stargardt e suggerisce una strategia terapeutica per la malattia, che attualmente manca di trattamento. Lo studio ha avuto luogo presso il National Eye Institute (NEI), parte del National Institutes of Health. I risultati sono stati pubblicati online oggi su Stem Cell Reports.

“Questo nuovo modello accelererà lo sviluppo della malattia”, ha affermato il direttore del NEI Michael F. Chiang, MD. “Ci manca una terapia per questa malattia, in parte perché è rara. Questo modello crea teoricamente una scorta illimitata di cellule umane per lo studio”. Stargardt colpisce circa 1 persona su 10.000 negli Stati Uniti

La malattia di Stargardt provoca la progressiva perdita della vista centrale e notturna. La perdita della vista è associata all’accumulo tossico di depositi ricchi di lipidi nell’RPE, il cui compito principale è supportare e nutrire i fotorecettori sensibili alla luce della retina. In condizioni normali, il ABCA4 gene produce una proteina che impedisce questo accumulo tossico. Ricerche precedenti hanno dimostrato che la malattia di Stargardt è causata da una varietà di mutazioni nel ABCA4 ancora. È noto che più di 800 mutazioni ABCA4 sono associate a un ampio spettro di fenotipi della malattia di Stargardt.

Un modo in cui l’RPE supporta i fotorecettori è ingerendo i loro segmenti esterni esauriti, il che mantiene la cellula potata e sana. Nella malattia di Stargardt, molti scienziati ritengono che le cellule RPE muoiano dopo aver acquisito sottoprodotti tossici quando ingeriscono segmenti esterni e che questo a sua volta porta alla morte dei fotorecettori e alla perdita della vista.

Gran parte dell’attuale comprensione della malattia di Stargardt è stata acquisita studiando modelli murini, che sono intrinsecamente limitati a causa dell’ampia variabilità della malattia negli esseri umani. Con un modello umano di RPE, gli investigatori del NEI sono stati in grado di determinare se ABCA4 mutazioni genetiche hanno influenzato direttamente l’RPE indipendentemente dai fotorecettori.

Per sviluppare il modello, i ricercatori hanno prelevato le cellule della pelle dai pazienti di Stargardt, le hanno convertite in cellule staminali e quindi hanno sottoposto le cellule staminali a differenziarsi in cellule RPE. Esaminando la membrana RPE derivata dal paziente, è stata rilevata la proteina ABCA4 sulla cellula RPE. Hanno esplorato la funzione dell’ABCA4 nello sviluppo dell’RPE utilizzando la tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9 per generare l’RPE derivato dal paziente privo di ABCA4, chiamato knockout ABCA4. Hanno scoperto che la perdita di ABCA4 non ha influenzato la maturazione dell’RPE derivato dal paziente.

Tuttavia, quando l’RPE privo di ABCA4 è stato esposto a segmenti esterni di fotorecettori normali (di tipo selvaggio), le cellule RPE hanno accumulato depositi di lipidi intracellulari.

Ulteriori test dei knockout ABCA4 hanno mostrato prove di un metabolismo lipidico RPE difettoso e una ridotta capacità di digerire i segmenti esterni dei fotorecettori, portando a depositi lipidici nelle cellule RPE.

Questo è il primo rapporto in cui la perdita della funzione ABCA4 nell’RPE umano è stata associata a depositi lipidici intracellulari in quelle cellule, senza esposizione ai segmenti esterni del fotorecettore mutante ABCA4. Nel tempo, questi depositi lipidici possono contribuire all’atrofia dell’RPE, portando alla degenerazione dei fotorecettori.

“Il nostro rapporto fornisce una guida per un approccio di terapia genica per prendere di mira l’RPE”, ha affermato il ricercatore principale dello studio, Kapil Bharti, Ph.D., ricercatore senior della Sezione di ricerca traslazionale di cellule staminali e oculari NEI. “I nostri dati suggeriscono che oltre a correggere la perdita di funzione dell’ABCA4 nei fotorecettori, le terapie geniche devono colpire anche le cellule RPE”.

Questa ricerca fa parte di uno sforzo più ampio del NEI per affrontare la disponibilità limitata di linee di cellule staminali derivate dai pazienti per lo studio della malattia di Stargardt. Per superare questa barriera, la NEI ha avviato un programma bancario STGD1-iPSC da pazienti con diverse mutazioni ABAC4. Queste cellule saranno messe a disposizione della comunità in generale per studi meccanicistici e genotipo-fenotipici.

Il lavoro è stato finanziato dal NEI Intramural Research Program.

Questo comunicato stampa descrive un risultato di una ricerca di base. La ricerca di base aumenta la nostra comprensione del comportamento umano e della biologia, che è fondamentale per promuovere modi nuovi e migliori per prevenire, diagnosticare e curare le malattie. La scienza è un processo imprevedibile e incrementale: ogni progresso della ricerca si basa su scoperte passate, spesso in modi inaspettati. La maggior parte dei progressi clinici non sarebbe possibile senza la conoscenza della ricerca di base fondamentale. Per ulteriori informazioni sulla ricerca di base, visitare https://www.nih.gov/news-events/basic-research-digital-media-kit.

NEI guida gli sforzi del governo federale per eliminare la perdita della vista e migliorare la qualità della vita attraverso la ricerca sulla visione… guidando l’innovazione, promuovendo la collaborazione, espandendo la forza lavoro della visione ed educando il pubblico e le parti interessate chiave. NEI supporta programmi di scienze di base e cliniche per sviluppare trattamenti salva vista e per ampliare le opportunità per le persone con problemi di vista. Per ulteriori informazioni, visitare https://www.nei.nih.gov.

Informazioni sul National Institutes of Health (NIH):NIH, l’agenzia di ricerca medica della nazione, comprende 27 istituti e centri ed è un componente del Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti. NIH è la principale agenzia federale che conduce e supporta la ricerca medica di base, clinica e traslazionale e sta studiando le cause, i trattamenti e le cure per le malattie comuni e rare. Per ulteriori informazioni su NIH ei suoi programmi, visitare www.nih.gov.

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Riferimenti

Farnoodian M, Bose D, Khristov V, Susaimanickam PJ, Maddileti S, Mariappan I, Abu-Asab M, Campos M, Villasmil R, Wan Q, Maminishkis A, McGaughey D, Barone F, Gundry RL, Riordon DR, Boheler KR, Sharma, Bharti K. “Difetti di manipolazione dei lipidi autonomi cellulari nelle cellule dell’epitelio del pigmento retinico derivate da cellule iPS di Stargardt”. Pubblicato il 27 ottobre 2022 in Rapporti sulle cellule staminali.

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