Gli scienziati rintracciano con successo un “gene misterioso”

Genetica rivoluzionaria concetto di DNA

Il gene che gli scienziati hanno scoperto fa in modo che venga prodotta la forma finale dell’actina, un componente importante del nostro scheletro cellulare.

Il gene fa maturare lo scheletro della cellula.

“Sono un cercatore professionista di spilli nel pagliaio”, ha risposto il genetista Thijn Brummelkamp quando gli è stato chiesto perché riesce a trovare le proteine ​​e che altri hanno mancato, nonostante il fatto che alcune siano rimaste sfuggenti per oltre quarant’anni. Il suo gruppo di ricerca presso il Netherlands Cancer Institute ha identificato ancora una volta uno di questi “geni misteriosi” – il gene che garantisce la forma finale della proteina actina, un componente chiave del nostro scheletro cellulare – viene prodotto. Questi risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Scienza.

L’actina è una delle molecole più comuni in una cellula e un componente chiave dello scheletro cellulare, motivo per cui i biologi cellulari ne sono particolarmente interessati. Nella nostra vita, produciamo più di 100 chilogrammi di actina. È presente in grandi quantità in tutti i tipi di cellule e ha una varietà di funzioni, tra cui dare struttura alle cellule e renderle più solide, svolgere un ruolo chiave nella divisione cellulare, spingere le cellule in avanti e dare forza ai nostri muscoli. Le persone che hanno proteine ​​​​di actina difettose spesso hanno malattie muscolari. Si sa molto sulla funzione dell’actina, ma come viene prodotta la versione finale di questa proteina vitale e quale gene è responsabile?

“Non lo sapevamo”, dice Brummelkamp, ​​la cui missione è scoprire la funzione dei nostri geni.

Microscopia Actina

Immagine al microscopio dell’actina. (L’actina è gialla, il nucleo cellulare è blu). Credito: Peter Haarh/ Netherlands Cancer Institute

La genetica nelle cellule umane aploidi

Brummelkamp ha sviluppato una serie di metodi unici per questo scopo nel corso della sua carriera, che gli hanno permesso di essere il primo a inattivare i geni su larga scala per la sua ricerca genetica sulle cellule umane vent’anni fa. “Non puoi incrociare le persone come i moscerini della frutta e vedere cosa succede”. Dal 2009, Brummelkamp e il suo team utilizzano cellule aploidi, cellule contenenti solo una copia di ciascun gene invece di due (una di tuo padre e una di tua madre). Mentre questa combinazione di due geni costituisce la base della nostra intera esistenza, crea anche rumori indesiderati quando si conduce un esperimento genetico perché le mutazioni di solito si verificano in una sola versione di un gene (quella di tuo padre, per esempio) e non nell’altra.

Metodo multiuso per la genetica nelle cellule umane

Insieme ad altri ricercatori, Brummelkamp utilizza questo metodo multiuso per trovare le cause genetiche di particolari condizioni. Ha già mostrato come il virus Ebola e una serie di altri virus, così come alcune forme di chemioterapia, riescano a entrare in una cellula. Ha anche studiato il motivo per cui le cellule tumorali sono resistenti a determinati tipi di terapia e ha scoperto una proteina presente nelle cellule tumorali che funge da freno al sistema immunitario. Questa volta è andato alla ricerca di un gene che fa maturare l’actina e, di conseguenza, lo scheletro della cellula.

Alla ricerca delle forbici

Prima che una proteina sia completamente “finita” – o matura, come la descrivono i ricercatori in Science – e possa svolgere pienamente la sua funzione nella cellula, di solito deve essere spogliata di uno specifico aminoacido[{” attribute=””>acid first. This amino acid is then cut from a protein by a pair of molecular scissors. This is also what occurs with actin. It was known on which side of the actin the relevant amino acid is cut off. However, no one managed to find the enzyme that acts as scissors in this process.

Peter Haahr, a postdoc in Brummelkamp’s group, worked on the following experiment: first, he caused random mutations (mistakes) in random haploid cells. Then he selected the cells containing the immature actin by adding a fluorescently labeled antibody to his cells that fit in the exact spot where the amino acid is cut off. As a third and final step, he investigated which gene mutated after this process.

They called it ‘ACTMAP’

Then came the “eureka”-moment: Haahr had traced down the molecular scissors that cut the essential amino acid from actin. Those scissors turned out to be controlled by a gene with a previously unknown function; one no researcher had ever worked with. This means that the researchers were able to name the gene themselves, and they settled on ACTMAP (ACTin MAturation Protease).

To test whether a lack of ACTMAP leads to issues in living things, they switched off the gene in mice. They observed that the actin in the cell skeleton of these mice remained unfinished, as expected. They were surprised to find that the mice did stay alive, but suffered from muscle weakness. The researchers conducted this research together with scientists from VU Amsterdam.

More scissors found in the skeleton of the cell

ACTMAP is not the first mystery gene discovered by Brummelkamp that plays a role in our cell skeleton function. Using the same method, his group has been able to detect three unknown molecular scissors over recent years that cut an amino acid from tubulin, the other main component of the cell skeleton. These scissors allow tubulin to perform its dynamic functions properly inside the cell. The last scissors (MATCAP) were discovered and described in Science this year. Through this earlier work on the cell skeleton, Brummelkamp managed to arrive at actin.

Mission: mapping out all 23.000 genes

“Unfortunately, our new discovery about actin doesn’t tell us how to cure certain muscular conditions,” says Thijn Brummelkamp. “But we have provided new fundamental knowledge about the cell skeleton that may be useful to others later.” Moreover, Brummelkamp, whose mission is to be able to map out the function of all of our 23,000 genes one day, can tick another new gene off his gigantic list. After all, we don’t know what half of our genes do, which means that we cannot intervene when something goes wrong.

Reference: “Actin maturation requires the ACTMAP/C19orf54 protease” by Peter Haahr, Ricardo A. Galli, Lisa G. van den Hengel, Onno B. Bleijerveld, Justina Kazokaitė-Adomaitienė, Ji-Ying Song, Lona J. Kroese, Paul Krimpenfort, Marijke P. Baltissen, Michiel Vermeulen, Coen A. C. Ottenheijm and Thijn R. Brummelkamp, 29 September 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abq5082

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