Gli organoidi cerebrali forniscono una finestra sull’autismo

Riepilogo: Indagando sulle anomalie genetiche associate all’aismo e sui ricercatori sullo sviluppo del cervello umano, hanno scoperto che gli organoidi cerebrali progettati per avere livelli più bassi del gene SHANK3 associato all’ASD avevano caratteristiche distinte tra cui iperattività di attivazione neurale, interruzioni nei percorsi che fanno aderire le cellule l’una all’altra e indicazioni di neurotrasmissione inefficace.

Fonte: Università dello Utah

Qualunque cosa tu faccia, non chiamarli “mini-cervelli”, affermano gli scienziati della University of Utah Health. Indipendentemente da ciò, gli organoidi delle dimensioni di un seme, che vengono coltivati ​​in laboratorio da cellule umane, forniscono informazioni sul cervello e scoprono differenze che possono contribuire all’autismo in alcune persone.

“Pensavamo che sarebbe stato troppo difficile modellare l’organizzazione delle cellule nel cervello”, afferma Alex Shcheglovitov, PhD, assistente professore di neurobiologia alla U of U Health. “Ma questi organoidi sono auto-organizzati. Nel giro di pochi mesi vediamo strati di cellule che ricordano la corteccia cerebrale nel cervello umano”.

La ricerca che descrive gli organoidi e il loro potenziale per la comprensione delle malattie neurali è pubblicata in Comunicazioni sulla natura il 6 ottobre con Shcheglovitov come autore senior e Yueqi Wang, PhD, un ex studente laureato nel suo laboratorio, come autore principale. Hanno svolto la ricerca con lo scienziato post-dottorato Simone Chiola, PhD, e altri collaboratori presso l’Università dello Utah, l’Università di Harvard, l’Università di Milano e la Montana State University.

Indagare sull’autismo

Avere la capacità di modellare aspetti del cervello in questo modo offre agli scienziati uno sguardo sul funzionamento interno di un organo vivente a cui altrimenti sarebbe quasi impossibile accedere. E poiché gli organoidi crescono in un piatto, possono essere testati sperimentalmente in modi che un cervello non può.

Il team di Shcheglovitov ha utilizzato un processo innovativo per studiare gli effetti di un’anomalia genetica associata al disturbo dello spettro autistico e allo sviluppo del cervello umano. Hanno scoperto che organoidi progettati per avere livelli più bassi del gene, chiamati SHANK3aveva caratteristiche distinte.

Anche se il modello organoide dell’autismo sembrava normale, alcune cellule non funzionavano correttamente:

  • I neuroni erano iperattivi, attivandosi più spesso in risposta a stimoli,
  • Altri segni indicano che i neuroni potrebbero non trasmettere in modo efficiente i segnali ad altri neuroni,
  • Le vie molecolari specifiche che fanno aderire le cellule l’una all’altra sono state interrotte.

Questi risultati stanno aiutando a scoprire le cause cellulari e molecolari dei sintomi associati all’autismo, affermano gli autori. Dimostrano anche che gli organoidi coltivati ​​in laboratorio saranno preziosi per ottenere una migliore comprensione del cervello, di come si sviluppa e di cosa va storto durante la malattia.

“Un obiettivo è utilizzare gli organoidi cerebrali per testare farmaci o altri interventi per invertire o curare i disturbi”, afferma Jan Kubanek, PhD, coautore dello studio e assistente professore di ingegneria biomedica presso l’Università di Washington.

Costruire un modello cerebrale migliore

Gli scienziati hanno cercato a lungo modelli adatti per il cervello umano. Gli organoidi coltivati ​​in laboratorio non sono nuovi, ma le versioni precedenti non si sono sviluppate in modo riproducibile, rendendo gli esperimenti difficili da interpretare.

Per creare un modello migliorato, il team di Shcheglovitov ha preso spunto da come il cervello si sviluppa normalmente. I ricercatori hanno spinto le cellule staminali umane a diventare cellule neuroepiteliali, un tipo specifico di cellula staminale che forma strutture auto-organizzate, chiamate rosette neurali, in un piatto. Nel corso dei mesi, queste strutture si sono fuse in sfere e sono aumentate di dimensioni e complessità a una velocità simile al cervello in via di sviluppo in un feto in crescita.

Questo mostra una fetta di corteccia cerebrale organoide
Gli organoidi contenevano una serie di neuroni e altri tipi di cellule che si trovano nella corteccia cerebrale, lo strato più esterno del cervello coinvolto nel linguaggio, nelle emozioni, nel ragionamento e in altri processi mentali di alto livello. Credito: Yueqi Wang

Dopo cinque mesi in laboratorio, gli organoidi ricordavano “una ruga di un cervello umano” da 15 a 19 settimane dopo il concepimento, dice Shcheglovitov. Le strutture contenevano una serie di neuroni e altri tipi di cellule che si trovano nella corteccia cerebrale, lo strato più esterno del cervello coinvolto nel linguaggio, nelle emozioni, nel ragionamento e in altri processi mentali di alto livello.

Come un embrione umano, gli organoidi si sono auto-organizzati in modo prevedibile, formando reti neurali che pulsavano con ritmi elettrici oscillatori e generavano diversi segnali elettrici caratteristici di una varietà di diversi tipi di cellule cerebrali mature.

“Questi organoidi avevano schemi di attività elettrofisiologica che assomigliavano all’attività reale nel cervello. Non me lo aspettavo”, dice Kubanek. “Questo nuovo approccio modella la maggior parte dei principali tipi di cellule e in modi funzionalmente significativi”.

Shcheglovitov spiega che questi organoidi, che riflettono in modo più affidabile le strutture intricate nella corteccia, consentiranno agli scienziati di studiare come nascono specifici tipi di cellule nel cervello e lavorano insieme per svolgere funzioni più complesse.

“Stiamo iniziando a capire come le complesse strutture neurali nel cervello umano derivino da semplici progenitori”, dice Wang. “E siamo in grado di misurare i fenotipi correlati alla malattia utilizzando organoidi 3D derivati ​​​​da cellule staminali contenenti mutazioni genetiche”.

Aggiunge organoidi, utilizzando i ricercatori saranno in grado di indagare meglio cosa accade nelle prime fasi delle condizioni, prima che si sviluppino i sintomi.

Finanziamento: Il supporto per il lavoro è arrivato dal National Institutes of Health, Brain Research Foundation, Brain and Behavior Research Foundation, Whitehall Foundation, University of Utah Neuroscience Initiative e University of Utah Genome Project Initiative.

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A proposito di questa notizia di ricerca sull’autismo

Autore: Julie Kiefer
Fonte: Università dello Utah
Contatto: Julie Kiefer – Università dello Utah
Immagine: L’immagine è attribuita a Yueqi Wang

Ricerca originale: Accesso libero.
“Modellazione dello sviluppo telencefalico umano e del deficit di SHANK3 associato all’autismo utilizzando organoidi generati da rosette neurali singole” di Alex Shcheglovitov et al. Comunicazioni sulla natura


Astratto

Modellazione dello sviluppo telencefalico umano e del deficit di SHANK3 associato all’autismo utilizzando organoidi generati da singole rosette neurali

Il telencefalo umano è una struttura cerebrale evolutivamente avanzata associata a molti comportamenti e disturbi unicamente umani. Tuttavia, i lignaggi cellulari e i percorsi molecolari implicati nello sviluppo telencefalico umano rimangono in gran parte sconosciuti.

Produciamo organoidi telencefalici umani da rosette neurali singole derivate da cellule staminali e studiamo lo sviluppo telencefalico in condizioni normali e patologiche.

Mostriamo che i singoli organoidi derivati ​​dalla rosetta neurale contengono progenitori neurali palliali e subpalliali, neuroni eccitatori e inibitori, nonché cellule macrogliali e periendoteliali ed esibiscono organizzazione e citoarchitettura prevedibili.

Caratterizziamo in modo completo le proprietà dei neuroni negli organoidi derivati ​​da SNR e identifichiamo i programmi trascrizionali associati alla specifica dei lignaggi neurali eccitatori e inibitori da un pool comune di NP all’inizio dello sviluppo telencefalico.

Dimostriamo anche che i neuroni negli organoidi con una delezione emizigote di un gene associato all’autismo e alla disabilità intellettiva SHANK3 mostrano deficit sinaptici intrinseci ed eccitatori e un’espressione alterata di diverse protocaderine raggruppate.

Collettivamente, questo studio convalida gli organoidi derivati ​​da SNR come un modello affidabile per lo studio dello sviluppo cortico-striatale telencefalico umano e identifica i deficit di espressione di protocaderina intrinseca, sinaptica e raggruppata nel tessuto telencefalico umano con SHANK3 emizigosi

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