Fattori di trascrizione delle dita di zinco: l’interruttore di accensione/spegnimento per i geni ispirati alle rane

Hai mai notato come le rane si aggrappano facilmente a quasi ogni superficie? Le loro piccole dita appiccicose afferrano e si aggrappano facilmente a qualsiasi cosa vogliano. Si scopre che le rane hanno strutture proteiche che fanno la stessa cosa e queste strutture potrebbero essere la chiave per sbloccare le terapie per la sclerosi laterale amioica (SLA) e la demenza frontotemporale (FTD), due delle condizioni cerebrali più debilitanti che colpiscono milioni di persone oggi.

Durante lo studio della rana artigliata africana nel 1985, i ricercatori hanno scoperto che le proteine ​​della rana avevano una protrusione simile a un dito, legata da ioni di zinco, che aderiva strettamente a minuscoli segmenti genici. Ogni sporgenza, giustamente chiamata “dito di zinco”, funzionava come un dispositivo di riferimento: poteva riconoscere e legarsi a specifici siti di DNA, attivandoli o silenziandoli.

Anche gli esseri umani hanno proteine ​​​​del dito di zinco, che fanno parte di una classe di proteine ​​chiamate fattori di trascrizione. Queste molecole proteiche sono in sostanza interruttori di accensione/spegnimento per i geni contenuti in ogni cellula del nostro corpo.

Avanti veloce di quasi 35 anni fino al 2018: Pfizer ha collaborato con l’azienda di medicina genomica Sangamo Therapeutics per sfruttare questa scoperta molecolare. E oggi, quella collaborazione continua a progettare tecnologie a dita di zinco di derivazione umana che prendono di mira la mutazione genetica che causa la forma più comunemente ereditata di SLA e FTD.

Cosa sono ALS e FTD?

La SLA è una condizione rara che causa gradualmente il deterioramento e la morte dei motoneuroni intorno al cervello e al midollo spinale. Nel tempo, i pazienti con questa condizione perdono lentamente la capacità di parlare, camminare e mangiare; alla fine, possono sviluppare una paralisi completa. Il fisico Stephen Hawking, per esempio, aveva la SLA. Così ha fatto Lou Gehrig, e la SLA è anche conosciuta come la malattia di Lou Gehrig.

Secondo Amy Pooler, PhD, Vice President e Head of Neuroscience di Sangamo, la SLA non ha una causa singola. Al contrario, sono coinvolti diversi geni, che indicano la necessità di approcci più mirati e personalizzati nel trattamento della malattia.uno

La FTD (a volte chiamata ancora malattia di Picks) è una malattia degenerativa non comune che causa comunemente demenza e cambiamenti di personalità in persone considerate “troppo giovani” per la demenza.2 Poiché i sintomi compaiono spesso nelle persone di età compresa tra 45 e 65 anni, agli individui affetti viene spesso diagnosticata erroneamente una condizione psichiatrica.3 con il progredire della malattia, le persone con FTD possono perdere la capacità di usare correttamente il linguaggio; possono anche sviluppare spasmi muscolari o debolezza, rigidità, scarsa coordinazione ed equilibrio o difficoltà a deglutire.4

Negli Stati Uniti, la SLA colpisce circa 30.000 persone.5 Circa 60.000 persone negli Stati Uniti hanno FTD, che rappresenta dal 10% al 20% di tutte le diagnosi di demenza.6 Più del 90% dei casi di SLA sono sporadici, nel senso che si verificano in pazienti senza storia familiare della condizione. Il restante 10% dei casi di SLA è dovuto all’eredità genetica.7 Mutazioni dentro C9ORF72 sono la forma ereditaria più comune di SLA e causano dal 25% al ​​40% di tutti i casi ereditari di SLA e il 25% dei casi di FTD.8.9

il C9ORF72 mutazione

Sia ALS che FTD si riferiscono a una mutazione nel C9ORF72 ancora nota come “espansione ripetuta”, in cui un segmento di nucleotidi si ripete eccessivamente, proprio come un disco rotto.10 La sezione replicata del gene è un esanucleotide (GGGGCC) che può essere copiato migliaia di volte e produrre un’ampia varietà di RNA anormali e molecole proteiche.

Come passo successivo, la partnership tra Pfizer e Sangamo mira a decifrare come il C9ORF72 la mutazione provoca la malattia. Quella risposta potrebbe aprire la porta alle prime terapie per contrastare l’impatto di queste mutazioni.

“La cosa interessante di questa collaborazione è che sta esplorando un approccio a una classe di mutazioni e, per estensione, a un gruppo di malattie”, afferma Christine Bulawa, PhD, direttrice senior della Pfizer Rare Disease Research Unit a Cambridge, nel Massachusetts. “Stiamo prendendo di mira un sottoinsieme di SLA, ma in caso di successo, l’approccio potrebbe essere applicabile ad altre malattie causate da questo tipo di difetto molecolare a livello del DNA, una piccola serie di nucleotidi che tende ad espandersi e ad allungarsi. più crescono, peggiore è la malattia”.

Trattamento SLA e Tecnologia Zinc Finger

combattere C9ORF72 mutazioni, la tecnologia del dito di zinco ha il potenziale per legarsi ai segmenti ripetuti dei nucleotidi e disattivare il gene, silenziando i suoi effetti dannosi. Tuttavia, questo trattamento per la SLA funziona in modo diverso rispetto alle terapie genetiche che sostituiscono un gene mutato con una versione sana. L’eredità genetica della SLA è dominante, il che significa che anche quando si dispone di una copia sana C9ORF72, la tua copia mutata può prendere il sopravvento, facendoti sviluppare la malattia. Ecco perché è importante creare una terapia che possa effettivamente “abbattere” o disattivare mutata C9ORF72.

“La nostra strategia è mitigare gli effetti dannosi della forma mutante di C9ORF72, per ridurre l’RNA anormale e le molecole proteiche prodotte dalla ripetizione espansa”, afferma Bulawa. “Si tratta di un approccio completamente diverso all’editing genetico. Non stiamo facendo alcun taglio o rimuovendo nessuna delle ripetizioni. Fondamentalmente stiamo creando una potenziale terapia che può legarsi ai nucleotidi mutati e quindi impedire che vengano espressi”.

Per raggiungere questo obiettivo, creare un interruttore di attivazione/disattivazione del gene, la tecnologia del dito di zinco si basa su una proteina ingegnerizzata che ha due domini. In primo luogo, il dominio del dito di zinco è progettato per prendere di mira GGGGCC e legarsi in modo specifico alle sue ripetizioni eccessive. In secondo luogo, il dominio repressore disattiva l’espansione ripetuta e riduce la replicazione di RNA e molecole proteiche anormali.

Di conseguenza, questa tecnologia potrebbe aiutare a spingere il trattamento per la SLA nella fase successiva, avvicinando gli investigatori a un passo avanti per fermare questa malattia degenerativa dei nervi.

“I trattamenti attuali disponibili per la SLA si stanno davvero concentrando sulla gestione dei sintomi. Ma c’è un bisogno critico insoddisfatto di terapie efficaci che modificano la malattia, qualcosa che è diverso”, afferma Pooler. “Crediamo con [this] approccio, prendendo di mira la malattia a livello del DNA, il livello del gene, questo rappresenta un nuovo approccio terapeutico che potrebbe essere trasformativo per i pazienti che convivono con queste malattie devastanti”.11°

Riferimenti

  1. Pooler A. La tecnologia delle proteine ​​​​delle dita di zinco è promettente come trattamento per la SLA. 14 giugno 2021. Accesso effettuato il 2 novembre 2021. https://www.youtube.com/watch?v=hWx7Vtx39Fs.
  2. Demenza frontotemporale. Medicina John Hopkins. Accesso il 23 maggio 2022. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/dementia/frontotemporal-dementia
  3. Demenza frontotemporale. Mayo Clinica. Consultato il 23 maggio 20222. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/frontotemporal-dementia/symptoms-causes/syc-20354737
  4. Demenza frontotemporale. Medicina John Hopkins. Accesso il 23 maggio 2022. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/dementia/frontotemporal-dementia
  5. 5. SLA – sclerosi laterale amiotrofica. HopkinsMedicine.org. Accesso l’8 luglio 2022. https://www.hopkinsmedicine.org/neurology_neurosurgery/centers_clinics/als/conditions/als_amyotrophic_lateral_sclerosis.html
  6. Fatti sulla degenerazione frontotemporale. L’Associazione per la degenerazione frontotemporale. Accesso il 23 maggio 2022. https://www.theaftd.org/wp-content/uploads/2009/02/Fast-Facts-Final-6-11.pdf
  7. Panoramica: SLA sporadica e familiare. ALS.org. Accesso il 2 novembre 2021. https://www.als.org/research/research-we-fund/scientific-focus-areas/genetics
  8. Panoramica: SLA sporadica e familiare. ALS.org. Accesso il 2 novembre 2021. https://www.als.org/research/research-we-fund/scientific-focus-areas/genetics
  9. Devenney, E., Hornberger, M., Irish, M., Mioshi, E., Burrell, J. e Tan, R. et al. Demenza frontotemporale associata a C9ORF72 mutazione Neurologia JAMA. 2014; 71(3): 331. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.6002. Pubblicato a marzo 2014. Accesso 8 luglio 2022.
  10. C9orf72. MedlinePlus.gov. Modificato il 18 agosto 2022. Accesso all’8 luglio 2022. https://medlineplus.gov/genetics/gene/c9orf72/#conditions
  11. Pooler A. La tecnologia delle proteine ​​​​delle dita di zinco è promettente come trattamento per la SLA. 14 giugno 2021. Accesso effettuato il 2 novembre 2021. https://www.youtube.com/watch?v=hWx7Vtx39Fs.

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